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高熱量食物會引起肥胖，然而人們總是管不住貪吃的嘴，對高熱量食物欲罷不能，這其中的神經炎癥機制暫不清晰。
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2022年8月1日，浙江大學腦科學與腦醫學學院周煜東/沈逸課題組在Nature Neuroscience雜志上發表“Diet-induced Inflammation in the Anterior Paraventricular Thalamus Induces Compulsive Sucrose-seeking”的研究論文，揭示了高脂飲食（high-fat diet, HFD）引發強迫性進食的神經炎癥機制。研究發現高脂飲食可誘導小鼠丘腦室旁核前側（anterior paraventricular thalamus, aPVT）小膠質細胞激活從而引發aPVT興奮性神經元活動增加，導致小鼠出現強迫性進食行為，即明知存在風險，仍要選擇獲取食物。為理解高脂食物引發強迫性進食的機制及探索預防由高脂飲食引起的肥胖提供了科學依據。
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結果
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首先，為研究高脂飲食（high-fat diet, HFD）小鼠的強迫進食行為，研究者訓練小鼠按壓杠桿以獲取蔗糖獎勵，隨后，引入恐懼條件反射，即在按壓獲取蔗糖獎勵的同時，會有50%的概率出現燈光線索（conditioned stimulus, CS）耦聯的足底電擊刺激（圖1a）。結果顯示，在蔗糖獎賞和電擊恐懼刺激同時存在的情況下，正常喂養小鼠按壓杠桿的次數相較于僅存在蔗糖獎賞時顯著降低，而高脂飲食小鼠按壓次數則基本保持不變（圖1b-e）。提示了HFD可誘發小鼠產生強迫進食行為。
圖1 HFD可誘發小鼠產生強迫進食行為
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接下來，研究者探討了高脂飲食誘發小鼠產生強迫進食行為的神經機制，借助c-fos染色發現HFD小鼠丘腦室旁核前側（anterior paraventricular thalamus, aPVT）在強迫攝取蔗糖過程中CaMKIIα神經元異常激活（圖2a-d）。隨后，借助在體光纖記錄發現，只有當HFD小鼠在強迫進食（按壓杠桿獲取蔗糖獎勵的同時，也伴隨著燈光線索耦聯的足底電擊刺激）過程中，aPVT CaMKIIα神經元活動明顯增加（圖2e-h）。
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進一步，研究者在正常飲食小鼠aPVT注射AAV-CaMKIIα-ChR2-mCherry病毒，并埋入光纖，發現光遺傳學激活aPVT CaMKIIα神經元，可增加正常飲食小鼠在足底電擊時的按壓杠桿次數；同時研究者借助化學遺傳學技術發現，當CNO抑制aPVT CaMKIIα神經元時，可減少HFD小鼠按壓杠桿次數（圖2i-n）。這些結果提示了小鼠大腦aPVT區興奮性神經元的活動參與小鼠強迫性進食行為，激活aPVT CaMKIIα神經元可促進小鼠的強迫性攝取糖水行為；抑制aPVT CaMKIIα神經元則減弱小鼠該行為。高脂飲食通過誘導aPVT區興奮性神經元的活動增強從而引起強迫性進食。
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圖2 aPVT興奮性神經元的異常活躍促進小鼠強迫性進食行為
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最后，作者研究了HFD誘導aPVT中興奮性神經元活動水平升高的機制。研究者發現高脂飲食可導致aPVT區小膠質細胞數量顯著增多（圖3a,b）。通過給予HFD小鼠喂食含有PLX3397（集落刺激因子1受體(CSF1R)抑制劑）的食物發現，HFD小鼠aPVT神經元活動減弱，并緩解強迫性進食行為；此外，研究者將抗CSF-1抗體注射至小鼠aPVT區以特異性減少HFD小鼠aPVT小膠質細胞增生，同樣發現HFD小鼠強迫性攝取糖水行為受到抑制（圖3c-i）。提示了高脂飲食通過誘導aPVT小膠質細胞激活引發aPVT興奮性神經元活動水平提升，進而導致小鼠產生強迫性進食行為。
圖3 HFD誘導aPVT小膠質細胞激活促進小鼠強迫性進食行為
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結論
本文通過對比高脂飲食小鼠與正常飲食小鼠的強迫性進食行為，配合光遺傳學、化學遺傳學、鈣離子光纖記錄、免疫染色、行為學等多種技術手法，揭示了高脂飲食引發強迫性進食的神經炎癥機制。研究發現高脂飲食可誘導小鼠aPVT小膠質細胞激活，使大腦處于慢性炎癥狀態，從而引發aPVT中與獎賞有關的興奮性神經元異常活躍，最終導致小鼠出現強迫性進食行為。這為理解高脂食物引發強迫性進食的機制及探索預防由高脂飲食引起的肥胖提供了科學依據。
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浙江大學醫學院博士生程晶晶、馬曉林和博士后李春祿為論文共同第一作者，周煜東教授和沈逸副教授為共同通訊作者。課題受到科技部國家重點研發計劃“發育編程及其代謝調節”重點專項和國家自然科學基金的資助。
和元生物有幸為研究者提供實驗中使用的AAV載體，助力神經科學研究！