期刊：Nat Neurosci
影響因子：28.771
?
導(dǎo)語(yǔ)
衰老伴隨著一系列社會(huì)和生物變化，這些變化與行為、認(rèn)知健康和對(duì)神經(jīng)退行性疾病的易感性相關(guān)。在一個(gè)獨(dú)特的自由放養(yǎng)、行為表型的恒河猴種群中生成了一個(gè)多區(qū)域(N = 527個(gè)樣本)和單核(N = 24個(gè)樣本)的大腦轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)集，包括15個(gè)大腦區(qū)域和兩種性別。與神經(jīng)功能和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括阿爾茨海默病)相關(guān)的基因中，與年齡相關(guān)的基因表達(dá)水平和變異發(fā)生變化。此外，女性較高的社會(huì)地位與較年輕的相對(duì)轉(zhuǎn)錄年齡有關(guān)，這為社會(huì)環(huán)境與大腦衰老之間提供了聯(lián)系。這個(gè)發(fā)現(xiàn)有助于深入了解人類行為、認(rèn)知和健康的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中大腦衰老的生物學(xué)機(jī)制。
?
研究技術(shù)
mRNA-seq、snRNA-seq
?
研究路線圖
?
研究結(jié)果
1.?大腦中轉(zhuǎn)錄老化的多區(qū)域圖譜
從36個(gè)個(gè)體跨越15個(gè)不同的大腦區(qū)域。表征了12,332個(gè)可檢測(cè)表達(dá)基因的非線性衰老軌跡，并將這些軌跡聚類為8種不同的轉(zhuǎn)錄衰老模式。不同的大腦區(qū)域在每個(gè)集群中表現(xiàn)出相似的軌跡，并且涉及重要的生物學(xué)過(guò)程。隨著年齡增長(zhǎng)而表達(dá)減少的三個(gè)cluster廣泛參與神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)和突觸發(fā)生。隨著年齡增長(zhǎng)而表達(dá)增加的一個(gè)cluster廣泛富集了參與免疫反應(yīng)和氧化還原過(guò)程的基因，這可能分別反映了炎癥和活性氧水平的增加，這是衰老的特征。
在確定了整個(gè)大腦衰老的全球轉(zhuǎn)錄軌跡之后，接下來(lái)使用控制遺傳親緣關(guān)系、性別、優(yōu)勢(shì)等級(jí)和技術(shù)協(xié)變量的線性混合模型，檢查了衰老對(duì)15個(gè)大腦區(qū)域中每個(gè)區(qū)域中單個(gè)基因表達(dá)的影響。揭示了恒河猴和人類衰老的轉(zhuǎn)錄組特征之間的強(qiáng)烈相似性。表明恒河猴在模擬人類大腦的分子老化方面具有很高的實(shí)用性和相關(guān)性。
鑒定出7873個(gè)年齡差異表達(dá)基因(aDEGs)，這些基因在至少一個(gè)大腦區(qū)域的年齡表現(xiàn)出顯著差異，占所有測(cè)量基因的63.8%，這些基因的絕大多數(shù)隨著年齡的增長(zhǎng)而表達(dá)減少。這些區(qū)域隨著年齡的增長(zhǎng)表現(xiàn)出最廣泛的分子變化，同時(shí)也是最先受到與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病影響的區(qū)域。多區(qū)域方法還通過(guò)區(qū)分在一個(gè)或一個(gè)區(qū)域子集中與年齡獨(dú)特相關(guān)的基因與在多個(gè)區(qū)域中表現(xiàn)出類似年齡相關(guān)變化的基因來(lái)量化年齡對(duì)大腦影響的共享或?qū)ｉT(mén)化性質(zhì)。這些分類對(duì)于以特定區(qū)域的方式理解衰老的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分子原因和后果具有重要意義。雖然大多數(shù)aDEGs至少在兩個(gè)大腦區(qū)域共享，但相當(dāng)一部分表現(xiàn)出一個(gè)大腦區(qū)域獨(dú)有的方向性變化，這表明一些衰老機(jī)制是區(qū)域特異性的。
另外相當(dāng)一部分aDEGs在幾乎所有腦區(qū)都被確定為顯著的，這表明這些aDEGs在整個(gè)大腦的衰老過(guò)程中起著普遍的作用。本研究中發(fā)現(xiàn)了1007個(gè)全腦aDEGs (wbadeg)在15個(gè)腦區(qū)中至少13個(gè)表現(xiàn)出共同的方向性變化。在最強(qiáng)烈支持的wbaDEGs中，隨著年齡增長(zhǎng)而表達(dá)增加的基因是FKBP5和SERPINA。FKBP5是糖皮質(zhì)激素受體敏感性的調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)的增加與抑郁癥、精神分裂癥和阿爾茨海默病病理有關(guān)。最受支持的隨著年齡增長(zhǎng)而表達(dá)減少的wbaDEGs之一是ARPP21，它通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥在大腦中發(fā)揮保護(hù)作用，也與ALS神經(jīng)退行性變有關(guān)。
dlPFC中FKBP5蛋白水平隨著年齡的增長(zhǎng)而升高。FKBP5+NeuN+雙標(biāo)記神經(jīng)元的比例增加了4.34倍，表明FKBP5表達(dá)的增加至少部分歸因于涉及神經(jīng)元的變化。
Fig?1. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和全局表達(dá)模式
Fig 2.?年齡廣泛影響整個(gè)大腦的平均轉(zhuǎn)錄水平
2.?老化轉(zhuǎn)錄組中的生物過(guò)程和疾病
隨著年齡增長(zhǎng)而表達(dá)減少的wbaDEGs大約是隨著年齡增長(zhǎng)而表達(dá)增加的兩倍。隨著年齡的增長(zhǎng)，wbaDEGs在與小分子生物合成、脂質(zhì)代謝和氧化還原相關(guān)的生物過(guò)程中富集。年齡遞減的wbaDEGs參與了與細(xì)胞通訊、突觸信號(hào)、神經(jīng)發(fā)生、行為和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的生物過(guò)程，表明這些基因可能在神經(jīng)功能隨年齡下降中發(fā)揮作用。這些衰老的wbaDEGs還富含與精神障礙相關(guān)的基因，包括精神分裂癥、自閉癥、雙相情感障礙和注意缺陷多動(dòng)障礙。在AD24臨床病例中下調(diào)或上調(diào)的基因在年齡遞減和年齡遞增的wbaDEGs中也分別顯著富集，表明正常衰老過(guò)程中的表達(dá)變化與AD相關(guān)且方向相同。
3.?恒河猴和人類衰老的共同特征
人類和恒河猴在年齡相關(guān)的轉(zhuǎn)錄變化方面存在廣泛的相似性，但這種關(guān)系不是同構(gòu)的。在所有重疊區(qū)域中，表現(xiàn)出進(jìn)化保守性的功能通路比表現(xiàn)出進(jìn)化分歧的功能通路多三倍以上。在各區(qū)域表現(xiàn)出最大的衰老保守性的通路中，化學(xué)突觸傳遞、神經(jīng)發(fā)生的負(fù)調(diào)控和促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子的正調(diào)控。恒河猴衰老特征和人類神經(jīng)退行性疾病特征之間存在關(guān)聯(lián)，但這些途徑中的一些衰老的規(guī)范軌跡可能在人類譜系中存在分歧。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋人類某些神經(jīng)退行性疾病的獨(dú)特病理生物學(xué)。
Fig?3.?恒河猴和人類年齡相關(guān)的平行轉(zhuǎn)錄特征
4.?年齡依賴性轉(zhuǎn)錄變異性增加
衰老和疾病病因并不僅僅以生物表型平均值的單調(diào)變化為特征。與年齡相關(guān)的疾病也可能是由于分子表型控制的下降，導(dǎo)致變異增加，因此在老年人中這些表型失調(diào)。。主要關(guān)注老年動(dòng)物中表達(dá)差異顯著增加的基因，以確定年齡相關(guān)失調(diào)的可能指標(biāo)。這些基因僅在兩種生物過(guò)程中富集，這表明年齡相關(guān)的失調(diào)可能在大腦中炎癥和動(dòng)力蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞運(yùn)輸機(jī)制中最為強(qiáng)烈，這兩種機(jī)制都與AD和其他神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展有關(guān)。隨著年齡變化而增加的基因在AD中差異表達(dá)的基因也顯著富集，這與年齡相關(guān)的失調(diào)是AD發(fā)病的潛在機(jī)制相一致。
Fig 4.?大腦中轉(zhuǎn)錄變異的年齡相關(guān)變化
5.?衰老特征中的細(xì)胞類型異質(zhì)性
大塊組織基因表達(dá)數(shù)據(jù)限制了以細(xì)胞類型特異性方式識(shí)別年齡相關(guān)的基因表達(dá)差異的能力。為了研究大腦的衰老如何在細(xì)胞之間發(fā)生變化，從24個(gè)全年齡女性的dlPFC中生成了71,863個(gè)snRNA-seq轉(zhuǎn)錄組。選擇dlPFC是因?yàn)樗诤愫雍锖腿祟愔g具有同源性，以及它在認(rèn)知能力下降和AD中的作用。將這些細(xì)胞核分為8種廣泛的細(xì)胞類型。少突膠質(zhì)細(xì)胞是唯一隨年齡比例顯著變化的廣泛細(xì)胞類型。髓鞘堿性蛋白(MBP)在dlPFC中大量基因和蛋白質(zhì)表達(dá)增加，與年齡相關(guān)的少突膠質(zhì)細(xì)胞密度和髓鞘形成的增加一致。將snRNA-seq表達(dá)數(shù)據(jù)結(jié)合到每只動(dòng)物的細(xì)胞類型特異性假體積計(jì)數(shù)中。然后使用與散裝組織分析類似的方法模擬細(xì)胞特異性假散裝表達(dá)的平均差異。在大組織水平上，年齡相關(guān)的變化是由細(xì)胞表達(dá)的變化和細(xì)胞比例的組成變化驅(qū)動(dòng)的。與年齡相關(guān)的細(xì)胞類型特異性表達(dá)的增加或減少中富集的生物學(xué)過(guò)程，表明細(xì)胞群在正常衰老過(guò)程中功能發(fā)生改變。
Fig 5. 年齡改變了腦細(xì)胞的比例和細(xì)胞類型特異性表達(dá)
6.?老齡化與社會(huì)環(huán)境的變化有關(guān)
雖然健康狀況下降是衰老不可避免的特征，但人類和其他社會(huì)物種的證據(jù)表明，與年齡有關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)生和進(jìn)展的變化部分可以用社會(huì)逆境的變化來(lái)解釋。當(dāng)排除了未能達(dá)到日益嚴(yán)格的顯著性閾值的基因時(shí)，這些共同效應(yīng)在所有15個(gè)區(qū)域中都得到了加強(qiáng)。衰老和社會(huì)逆境的基因表達(dá)特征是平行的。對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行了迭代過(guò)濾，以排除優(yōu)勢(shì)等級(jí)效應(yīng)相對(duì)較弱的基因，并重新構(gòu)建了基因模型的位點(diǎn)選擇和年齡預(yù)測(cè)。通過(guò)eAge測(cè)量，低等級(jí)個(gè)體的大腦轉(zhuǎn)錄年齡更大。這可能反映了雌性恒河猴一生中相對(duì)穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)等級(jí)。這與雄性的模式形成鮮明對(duì)比。等級(jí)對(duì)轉(zhuǎn)錄年齡的影響主要是由等級(jí)高的雌性的年齡表型減速所驅(qū)動(dòng)的，這表明等級(jí)增加和衰老緩慢之間的關(guān)系并不是沿著社會(huì)等級(jí)線性表達(dá)的，而是特定于等級(jí)最高的雌性，她們可能獲得優(yōu)勢(shì)，包括獲得更多的資源，更可預(yù)測(cè)的環(huán)境和更少的群體騷擾。
Fig 6. 老化轉(zhuǎn)錄組的社會(huì)地位特征
?
參考文獻(xiàn)：
Chiou KL, DeCasien AR, Rees KP, Testard C, Spurrell CH, Gogate AA, Pliner HA, Tremblay S, Mercer A, Whalen CJ, Negrón-Del Valle JE, Janiak MC, Bauman Surratt SE, González O, Compo NR, Stock MK, Ruiz-Lambides AV, Martínez MI; Cayo Biobank Research Unit; Wilson MA, Melin AD, Antón SC, Walker CS, Sallet J, Newbern JM, Starita LM, Shendure J, Higham JP, Brent LJN, Montague MJ, Platt ML, Snyder-Mackler N. Multiregion transcriptomic profiling of the primate brain reveals signatures of aging and the social environment. Nat Neurosci. 2022 Dec;25(12):1714-1723. doi: 10.1038/s41593-022-01197-0IF: 28.771 Q1 . Epub 2022 Nov 24. PMID: 36424430; PMCID: PMC10055353.